出品：科普中國

制作：中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會 王立銘

監(jiān)制：中國科學(xué)院計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)信息中心

看完了胰島素的百年傳奇，有些讀者可能會有一種印象，似乎胰島素是治療糖尿病關(guān)鍵中的關(guān)鍵，而只要能發(fā)明出更新、更多、更好的胰島素，糖尿病問題就迎刃而解了。

而記性更好一點的讀者可能就會有疑問了：如果我們沒有記錯，故事的前面你明明講過，糖尿病至少有兩種主要類型啊？一型糖尿病是因為缺乏胰島素，那么補(bǔ)充胰島素天經(jīng)地義?？墒嵌吞悄虿≈饕且驗橐葝u素抵抗，也就是肌肉和肝臟細(xì)胞失去了對胰島素的響應(yīng)。那么打再多的胰島素進(jìn)去，會有用么？
　　

您先別著急。筆者之所以先完整講述胰島素的故事，是有特別的原因的。
　　

兩種糖尿?。褐匦掳l(fā)現(xiàn)
　　

在胰島素被發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用的1920年代，人們確實天真地認(rèn)為，有了胰島素，糖尿病的問題就算還不能根治，但是已經(jīng)可以完美控制了。剩下的，無非是技術(shù)問題了，也就是我們剛剛講過的，怎么把胰島素做的更純、更方便使用，效果更加可控等等。
　　

這樣的想法看起來順理成章水到渠成。畢竟，每個采用胰島素注射治療的醫(yī)生，都親眼目睹了千年醫(yī)學(xué)史上屈指可數(shù)的奇跡：那些嘴里冒著酸臭味、骨瘦如柴、奄奄一息地靜待死神敲門的患者，在接受胰島素注射之后幾乎是一瞬間就重新?lián)碛辛松?。而那些接受了胰島素治療重獲新生的病人們，更成為胰島素的活廣告，在全世界興奮而又感激地描述著這種藥物的神奇功效。

伊利莎白.休斯（Elizabeth Hughes）

胰島素治療的最早受益者之一，1920年為胰島素宣傳的海報女孩（poster girl）。休斯出生于1907年，于1919年被診斷為家族性的糖尿病，在1922年在多倫多接受了胰島素注射，擺脫了病魔的困擾。她健康地活到了73歲，結(jié)婚生子，并以負(fù)責(zé)建立了美國最高法院歷史研究會而聞名。據(jù)推算，在她一生中共接受了大約4萬2千次胰島素注射。（圖片來自www.breakthroughthebook.com）

醫(yī)學(xué)奇跡讓科學(xué)家和醫(yī)生們都有意無意地忽略了一個細(xì)節(jié)：他們接觸和治療的所謂糖尿病人，雖然都出現(xiàn)了高血糖、多飲多尿、營養(yǎng)不良甚至酸中毒的癥狀，但看起來倒像是差別挺大的兩類人。一類，是非常年輕（大部分都不到十歲）的患者，同時看起來有那么一點點的家族遺傳（比如如果母親是患者，那么孩子有一成比例患病，這個比例已經(jīng)非常高了）。而另外一類病人則看起來完全不同，他們年紀(jì)偏大，大多已經(jīng)到了中老年，而這些病人里，有差不多一半的人在患病前“中年發(fā)?！?，大腹便便基本是這一類病人的標(biāo)配。
　　

讀者們已經(jīng)知道，這其實就是典型的兩類糖尿病人。前者患的是一型糖尿病，這其實是一種自身免疫疾病，病因是自身免疫系統(tǒng)殺死了產(chǎn)生胰島素的胰島貝塔細(xì)胞，身體從而失去了合成胰島素的能力。而后者患的是二型糖尿病，這更多的是一種代謝疾病，病因是我們的身體因為某種原因（比如肥胖、飲食失調(diào)甚至酗酒等等）使得身體對胰島素失去了響應(yīng)，而此時身體合成和分泌胰島素的本事，并沒有受到破壞性的干擾。但是當(dāng)時的科學(xué)家和醫(yī)生們并不知道。甚至有點諷刺意味的是，早在公元四五世紀(jì)，古代印度的醫(yī)生們已經(jīng)意識到了這兩種疾病的分野，并且準(zhǔn)確的為它們命名為“兒童糖尿病”和“肥胖糖尿病”，但是就像古代東方文明的絕大多數(shù)天才科學(xué)發(fā)現(xiàn)一樣，他們的這一創(chuàng)見也被深埋在歷史的煙塵之中，并沒有被現(xiàn)代世界的醫(yī)生們所注意。后人們往往遵循的是偉大的古希臘的希波克拉底和古羅馬的蓋倫醫(yī)生的道統(tǒng)，哪里會注意神秘印度的所謂“醫(yī)學(xué)”呢。
　　

更不用說，不少醫(yī)生們心里想的大概是：“管他黑貓白貓……”?。〔粚?，應(yīng)該是“管他孩子還是老人呢，反正得了糖尿病，打了（胰島素）針就能好嘛?！?br/>　　

但是慢慢的，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)在臨床治療中也開始出問題了。胰島素注射對于前面那一類病人（大多數(shù)是孩子和年輕人）往往立竿見影，患者只要保持規(guī)律注射，幾乎可以重返正常人的日常生活方式。而后者卻對胰島素反應(yīng)缺缺，有時候需要注射大劑量的胰島素才有效果，有一小部分患者則壓根看不到什么效果。即便有效果的那些患者，一旦放開了吃飯喝酒，血糖水平也非常容易劇烈波動，影響胰島素的藥效。
　　

但是確實也沒有更好的治療方案了。于是醫(yī)生們就這么將就著（當(dāng)然，同時也會建議這部分病人積極減肥），然后思考著，探索著。
　　

終于到了十多年后，英國醫(yī)生哈羅德.西姆沃斯（Harold Percival Himsworth）“重新”在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的框架下發(fā)現(xiàn)了兩種糖尿病的區(qū)別。

哈羅德.西姆沃斯

英國醫(yī)生，糖尿病現(xiàn)代分類的奠基人。他的胰島素敏感度檢測實驗第一次從現(xiàn)代科學(xué)角度嚴(yán)格區(qū)分了兩類糖尿病：對胰島素仍舊靈敏響應(yīng)的一型糖尿病，和對胰島素不再響應(yīng)的二型糖尿病。在1979年，他的分類方法最終成為國際共識。（圖片來自www.npgprints.com）

西姆沃斯醫(yī)生做了一個簡單的實驗，給糖尿病人喝一杯濃濃的糖水，同時注射一針胰島素，并在隨后的一個半小時內(nèi)不時地檢測血糖水平。要知道，一杯糖水下肚，不管是正常人還是糖尿病人，都會出現(xiàn)血糖飆升的情況；而胰島素注射則會及時地幫助降低血糖。這個實驗的意義在于，通過持續(xù)追蹤糖尿病人的血糖水平，西姆沃斯醫(yī)生可以很清楚地看到身體對胰島素的響應(yīng)情況：對胰島素敏感的身體，血糖下降得快，反之則下降得慢。
　　

說句題外話，有生寶寶經(jīng)驗的媽媽們可能都知道，如今的產(chǎn)科大夫也會做一樣的實驗來幫助判斷準(zhǔn)媽媽們的身體狀況，特別是孕期糖尿病的可能性。
　　

西姆沃斯在1936年的論文中報道，一部分（一型）糖尿病人的胰島素響應(yīng)和健康人別無二致，而另一部分（二型）糖尿病人對胰島素的反應(yīng)非常微弱。根據(jù)這一清晰的差異，西姆沃斯指出，確實存在兩類糖尿病，它們可能從病因到癥狀都截然不同。和古代印度醫(yī)生們的分類依據(jù)不同，西姆沃斯的分類基于嚴(yán)格的實驗證據(jù)而非日常觀察，因此，也就為進(jìn)一步認(rèn)識兩種疾病，從而開發(fā)出更好的治療方法提供了出發(fā)點。
　　

一個顯而易見的推論就是，既然二型糖尿病人對胰島素不敏感，那么胰島素注射就不是最好的治療二型糖尿病的方法。事實上，人們后來還發(fā)現(xiàn)，二型糖尿病患者的貝塔細(xì)胞，有時候還會因為胰島素不敏感而補(bǔ)償性地分泌出更多的胰島素。
　　

反之，如果有辦法能夠提高這些糖尿病人的胰島素敏感性，則可以釜底抽薪地治療二型糖尿病。
　　

到底怎么做呢？
　　

山羊豆和煉金術(shù)
　　

老實說，給那些缺乏胰島素的糖尿病人注射胰島素，和讓那些對胰島素不敏感的病人恢復(fù)敏感性，這兩者難度的差別可不是一般的大。
　　

拿前者來說，自從1889年馮梅林和閔科夫斯基的工作之后，科學(xué)家和醫(yī)生們的目標(biāo)是明確而單一的：找到胰腺中那種能夠抑制血糖的物質(zhì)，然后用它來治療糖尿病。我們曾經(jīng)提到過，甚至在班廷他們真正找到胰島素之前，“胰島素”這個名字已經(jīng)早早地被起好了。這從側(cè)面能夠說明，盡管任務(wù)艱巨，我們至少知道自己要找的是什么。
　　

而后者就不一樣了。要知道，當(dāng)時人們對胰島素怎么實現(xiàn)降低血糖的功能所知甚少，只是知道動物注射了胰島素之后，血糖確實進(jìn)入了肌肉和肝臟并且變成了糖原。但是肌肉和肝臟細(xì)胞又是怎么知道了胰島素的存在，怎么把葡萄糖照單全收，這種功能的喪失又是哪里出了問題，這些問題壓根一丁點線索都沒有。
　　

實際上，即便到了七八十年后的今天，科學(xué)家們還在為“胰島素抵抗”這種現(xiàn)象想出各種各樣的解釋，提出各種各樣的假說呢。
　　

因此，為二型糖尿病人對癥下藥（這個詞用在這里倒是恰如其分），找出能夠幫助他們提高胰島素敏感性的藥物，從一開始就是瞎貓抓死耗子。非要類比的話，和古代術(shù)士巫師們的煉金術(shù)相差無幾。
　　

話說，沒有比二甲雙胍這種藥物更能深刻地展現(xiàn)藥物開發(fā)中的偶然性了。
　　

到今天，二甲雙胍是世界各國治療二型糖尿病的首選藥物，能夠十分有效的提高二型糖尿病人對胰島素的敏感性，從而緩解疾病癥狀。所有確診二型糖尿病的病人都會在第一時間被告知需要服用二甲雙胍。全球每年都有超過一億人服用這種藥物，而所有試圖開發(fā)糖尿病新藥的公司，都需要證明它們的療效“不亞于”二甲雙胍。
　　

但是與此同時，二甲雙胍過去一個世紀(jì)的故事，恰恰成了“煉金術(shù)”最貼切的證明。
　　

這種藥物的來歷就非?？梢伞?br/>　　

在1920年代（也就是胰島素被發(fā)現(xiàn)的年代），美國的牧民發(fā)現(xiàn)自家的牲口吃了一種新引進(jìn)的牧草以后，狀態(tài)有點異常。會出現(xiàn)肺水腫、低血壓、甚至麻痹和死亡的癥狀。這種新引進(jìn)地牧草名叫山羊豆，來自歐洲，因此很快被美國大多數(shù)州列為有害植物，防之如臨大敵。而德國科學(xué)家唐累特在仔細(xì)分析了這種牧草的化學(xué)成分后發(fā)現(xiàn)，一種胍類物質(zhì)（山羊豆堿/galegine，也叫異戊烯胍）是牲畜死亡的罪魁禍?zhǔn)?，而這種物質(zhì)之所以能毒害牲畜是因為，它能非常劇烈地降低血糖。

山羊豆（Galega officinalis）

原產(chǎn)中東，后來被引種到歐洲和西亞地區(qū)。早期被當(dāng)做牧草種植，一度也被作為牲畜的藥材使用，但很快發(fā)現(xiàn)對牲畜有害而被禁止種植。德國科學(xué)家唐累特正是從山羊豆中提純出了山羊豆堿，打開了胍類化合物治療糖尿病的大門。（圖片來自英文維基百科）
　　

有意思了。本來為牲畜伸冤報仇的研究，居然找出了個也許能治療糖尿病的藥物？
　　

于是理所當(dāng)然的，山羊豆堿被人們拿來實驗其治療糖尿病的效果（當(dāng)然是在動物身上），然后理所當(dāng)然的失敗了——拜托，這東西能毒死山羊難道你們不知道么？
　　

不過有了具體的化學(xué)物質(zhì)事情就簡單了。有機(jī)化學(xué)家們開始輪番上陣，通過微調(diào)山羊豆堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)，試圖找到一種能保留其藥效、但是去除其毒性的方法來。這也就是二甲雙胍（metformin）的來歷。
　　

換句話說，二甲雙胍就是山羊豆堿一個脾氣溫和的小弟弟。怎么樣，這來歷是不是挺像煉金術(shù)？真讓人懷疑，要是美國的山羊不喜歡吃山羊豆，那二甲雙胍的到來是不是要推遲幾十年？
　　

然后，在1922年，胰島素被發(fā)現(xiàn)。
　　

這樣一來，時運不濟(jì)的二甲雙胍便沒有然后了。在整整三十年里，胰島素成為了糖尿病治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)。哪怕西姆沃斯醫(yī)生已經(jīng)在1936年重新發(fā)現(xiàn)了對胰島素不敏感的二型糖尿病，胰島素注射仍舊是醫(yī)生的不二選擇。二甲雙胍的存在，從字面意義上被完全地遺忘了。
　　

直到1957年，二甲雙胍被合成的整整三十年后，法國人讓.斯特恩（Jean Sterne）才因為一個偶然的機(jī)會重新想起了二甲雙胍。這一次，是因為他看到有一位菲律賓醫(yī)生報道，用二甲雙胍治療流感時，有不少病人會出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖。這位菲律賓醫(yī)生為什么想到用這種奇怪的方法治療流感已經(jīng)難以考證，但是斯特恩醫(yī)生的第一反應(yīng)是：這玩意難道真的可以給人治療糖尿??？于是二甲雙胍重獲生機(jī)。而二甲雙胍正式進(jìn)入美國這個全球最大的醫(yī)藥市場，已經(jīng)是1995年的事情了，此時距離山羊豆堿的發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)過去了七十多年！

兩種胍類小分子，山羊豆堿（上）和二甲雙胍（下）

“胍”指的是由三個氮原子組成的功能基團(tuán)（兩個化合物分子式的右側(cè)）?？梢钥吹?，二甲雙胍是在山羊豆堿的基礎(chǔ)上減少了一個碳原子、增加了一個氮原子構(gòu)成的，因而含有兩個胍基團(tuán)。（圖片來自michaelhparker.wordpress.com）

而最能體現(xiàn)二甲雙胍的煉金術(shù)色彩的，是這樣一個事實：直到今天，我們?nèi)匀徊煌耆宄@種藥物是如何降低血糖的，這個小分子很可能能夠提高機(jī)體對胰島素的敏感度，于是幫助肌肉和肝臟細(xì)胞打開大門吸納更多的葡萄糖，讓肝臟生產(chǎn)更少的葡萄糖；也可能是通過其他未知的途徑。關(guān)于這個問題的研究，至今仍舊是糖尿病研究的重要話題之一。
　　

在2015年的今天，人類已經(jīng)可以發(fā)射飛行器訪問49億公里之外的冥王星，看到冥王星送給全人類的心形示意；能在托克馬克裝置里創(chuàng)造1.5億度的高溫，制造出一顆微型的太陽；也能在一間大房子里層層疊疊的堆上超過百萬億個晶體管，在計算機(jī)里模擬出一個國家未來幾天的天氣變化；與此同時，我們對自己手中的藥片到底如何治病，懵懂無知得像個中世紀(jì)的煉金術(shù)士！

施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）生產(chǎn)銷售的二甲雙胍片，商品名格華止（Glucophage）。格華止這個名字正是二甲雙胍的“重新”發(fā)現(xiàn)者讓.斯特恩醫(yī)生所命名，代表葡萄糖吞噬者的意思。和大多數(shù)現(xiàn)代“重磅炸彈”藥物不同，格華止從被合成到被廣泛接受，竟用了半個多世紀(jì)的時間。直到今天，格華止仍然是全世界二型糖尿病患者的首選藥物。（圖片來自www.drugs.com）

然而仍然是因為許許多多可敬的科學(xué)家和醫(yī)生們，帶領(lǐng)我們走過自然現(xiàn)象的層層迷霧，為我們找到二甲雙胍，找到其他種類的小分子降糖藥物。到今天，絕大多數(shù)二型糖尿病人，不再需要接受每天的胰島素治療，只需要按時服藥、調(diào)整生活方式，就能夠健康安全地生活。
　　

而“煉金術(shù)”當(dāng)然不會是現(xiàn)代科學(xué)和醫(yī)學(xué)的終點。盡管可敬，人們沒有停下超越“煉金術(shù)”、擺脫“煉金術(shù)”的腳步。
　　

敬請期待下文《糖尿?。哼^去、現(xiàn)在和未來（十一）：雄關(guān)漫道（下）》。盡管仍有許多未知的問題需要解答，但是在開發(fā)糖尿病新藥的道路上，人們已經(jīng)開始逐漸擺脫盲目和蒙昧。

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